Nace en Venecia en 1944. De joven se muda a Roma, donde completa sus estudios de dibujo, siendo discípulo de Renato Guttuso. Serpieri entró al mundo de las historietas en 1975, dibujando para Lanciostory, una revista italiana. Gran admirador de las historias del Lejano Oeste, colabora con la Histoire du Far West de Larousse y hace, en la revista Skorpio, la serie I grandimiti del West. En 1985, cambia radicalmente de género para crear Morbus Gravis, su primer trabajo donde introduce a su personaje femenino Druuna, una joven viviendo aventuras éroticas y de ciencia ficción que fue traducido a 20 idiomas.

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